HYCAMTIN 0,25 mg, gélule, boîte de 10

Les gélules d'HYCAMTIN sont indiquées en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute, chez lesquels la réintroduction de la première ligne de traitement n'est pas appropriée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

− Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients.

− Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

− Myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l et/ou de plaquettes < 100 x 10⁹/l.

La toxicité hématologique est liée à la dose et l'hémogramme complet incluant les plaquettes doit être évalué régulièrement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Comme avec d'autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis et des décès liés à des sepsis ont été rapportés chez des patients traités par topotécan (voir rubrique Effets indésirables).

Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'études cliniques réalisés avec le topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle, certaines ayant eu une évolution fatale (voir rubrique Effets indésirables). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et utilisation de substances pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d'une pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.

Le topotécan en monothérapie et le topotécan en association avec le cisplatine sont couramment associés à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la prescription d'HYCAMTIN, par exemple si l'on envisage de traiter des patients présentant un risque accru de saignement de la tumeur.

Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance (IP > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles qu'une fièvre, une infection et un sepsis (voir rubrique Effets indésirables). Une évaluation précise de l'indice de performance au moment où le traitement est administré est importante, afin de s'assurer que l'état des patients ne s'est pas dégradé en IP 3.

Le topotécan est en partie éliminé par voie rénale et une insuffisance rénale peut entraîner une augmentation de l'imprégnation en topotécan. La dose recommandée pour les patients recevant du topotécan oral avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min n'a pas été établie. L'utilisation de topotécan chez ces patients n'est pas recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de topotécan par voie intraveineuse de 1,5 mg/m²/jour pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients. Il n'existe pas suffisamment de données sur l'utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie ≥ 10 mg/dl). L'utilisation de topotécan chez ces patients n'est pas recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des diarrhées, incluant des diarrhées sévères nécessitant une hospitalisation, ont été rapportées au cours d'un traitement par topotécan oral. Les diarrhées liées au topotécan oral peuvent survenir au même moment que les neutropénies chimio-induites et leurs séquelles. Une communication avec les patients sur ces effets indésirables, avant l'administration du produit et une prise en charge précoce de tous les premiers signes et symptômes de la diarrhée sont importants. Les diarrhées chimio-induites sont associées à une morbidité significative et peuvent menacer le pronostic vital. En cas de diarrhées survenant en cours de traitement par topotécan oral, il est conseillé aux médecins de prendre en charge de manière intensive les diarrhées. Les recommandations cliniques décrivant la prise en charge intensive des diarrhées chimio-induites incluent des recommandations spécifiques pour l'information et la sensibilisation des patients, la prise en compte des premiers signes annonciateurs, l'utilisation d'agents antidiarrhéiques et d'antibiotiques, les modifications concernant l'hydratation et le régime alimentaire, et la nécessité d'une hospitalisation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

L'administration intraveineuse du topotécan doit être envisagée dans les situations cliniques suivantes : vomissements incontrôlés, difficulté à avaler, diarrhées incontrôlées, état clinique et prise de médicament pouvant altérer la mobilité gastro-intestinale et l'absorption du médicament.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude de pharmacocinétique d'interaction in vivo chez l'homme n'a été réalisée.

Le topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Au cours d'une étude de population avec la forme administrée par voie intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.

Le topotécan est un substrat de l'ABCB1 (glycoprotéine P) et de l'ABCG2 (BCRP). Les inhibiteurs de l'ABCB1 et ABCG2 administrés avec le topotécan oral ont entraîné une augmentation de l'exposition au topotécan.

La cyclosporine A (un inhibiteur de l'ABCB1, ABCC1 [MRP-1], et le CYP3A4) administré avec le topotécan oral a augmenté d'environ 2 à 2,5 fois l'ASC du topotécan par rapport au contrôle.

La survenue de réactions indésirables doit être étroitement surveillée chez les patients lorsque le topotécan oral est administré avec une substance connue pour inhiber l'ABCB1 ou de l'ABCG2 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Lorsque le topotécan est utilisé en association avec d'autres produits de chimiothérapie, les doses de chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d'association à des dérivés du platine. Cette interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d'administration du topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du platine est administré le 5^ème jour de l'administration du topotécan. Les données sur l'association de topotécan avec d'autres chimiothérapies sont actuellement insuffisantes.

La pharmacocinétique du topotécan est généralement inchangée lorsqu'il est co-administré avec la ranitidine.

Au cours des études cliniques réalisés chez des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules en rechute, la toxicité hématologique du topotécan oral en monothérapie était dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non-hématologique.

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques et non-hématologiques présentés sont celles des effets indésirables considérés comme étant liés/possiblement liés au traitement par topotécan oral.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité :

Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les données de sécurité présentées sont basées sur des données intégrant un groupe de 682 patients avec un cancer du poumon en rechute, à qui ont été administrées 2 536 cures de topotécan en monothérapie par voie orale (275 patients avec CPPC en rechute et 407 avec un cancer du poumon non à petites cellules en rechute).

Hématologiques

Neutropénie

Des neutropénies sévères (Grade 4 - nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) sont survenues chez 32 % des patients, au cours de 13 % des cures. Le délai médian d'apparition d'une neutropénie sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 34 % des cures avec neutropénie sévère, la durée était > à 7 jours. Lors de la cure 1, l'incidence était de 20 %, à la quatrième cure, l'incidence était de 8 %. Une infection, un sepsis et une neutropénie fébrile sont survenues respectivement chez 17 %, 2 % et 4 % des patients. Un décès lié à un sepsis est survenu chez 1 % des patients. Une pancytopénie a été rapportée. Des facteurs de croissance ont été administrés chez 19 % des patients au cours de 8 % des cures.

Thrombocytopénie

Des thrombocytopénies sévères (Grade 4 - plaquettes < 10 x 10⁹/l) sont survenues chez 6 % des patients, au cours de 2 % des cures. Le délai médian d'apparition d'une thrombocytopénie sévère était de 15 jours avec une durée médiane de 2,5 jours. Au cours de 18 % des cures avec thombocytopénie sévère, la durée était > 7 jours. Les thrombocytopénies modérées (Grade 3 - plaquettes entre 10,0 et 50,0 x 10⁹/l) sont survenues chez 29 % des patients au cours de 14 % des cures. Une transfusion de plaquettes a été effectuée chez 10 % des patients au cours de 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie

Des anémies modérées à sévères (Grade 3 et 4 - Hb ≤ 8,0 g/dl) survenant chez 25 % des patients (12 % des cures). Le délai médian d'apparition d'une anémie modérée à sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 46 % des cures avec anémie modérée à sévère, la durée était > 7 jours. Une transfusion de globules rouges a été effectuée chez 30 % des patients (13 % des cures). De l'érythropoïétine a été administrée chez 10 % des patients dans 8 % des cures.

Non-hématologiques

Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés, quelle que soit la causalité, ont été des nausées (37 %), diarrhée (29 %), fatigue (26 %), vomissements (24 %), alopécies (21 %) et anorexie (18 %). Pour les cas sévères (CTC Grade 3/4) rapportés comme étant liés / possiblement liés à l'administration de topotécan, l'incidence était de 5 % pour les diarrhées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), de 4 % pour la fatigue, de 3 % pour les vomissements, de 3 % pour les nausées et de 2 % pour l'anorexie.

L'incidence totale des diarrhées induites par le topotécan était de 22 %, dont 4 % de Grade 3 et 0,4 % de Grade 4. Les diarrhées induites par le topotécan étaient plus fréquentes chez les patients de plus de 65 ans (28 %) que chez les moins de 65 ans (19 %).

Une alopécie complète liée / possiblement liée à l'administration de topotécan a été observée chez 9 % des patients et une alopécie partielle liée / possiblement liée à l'administration de topotécan chez 11 % des patients.

La prise en charge thérapeutique des effets indésirables non-hématologiques a inclus des agents antiémétiques, donnés à 47% des patients au cours de 38 % des cures, et des agents anti-diarrhéiques, donnés à 15 % des patients au cours 6 % des cures. Un antagoniste 5HT3 a été administré à 30 % des patients au cours de 24 % des cures. Le lopéramide a été administré à 13 % des patients dans 5 % des cures. Le délai médian de l'apparition des diarrhées de Grade 2 ou plus était de 9 jours.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE du traitement :
- NFS incluant les plaquettes régulièrement.
- Symptômes pulmonaires.

L'administration intraveineuse doit être envisagée dans les situations cliniques suivantes : vomissements incontrôlés, difficulté à avaler, diarrhées incontrôlées, état clinique et prise de médicaments pouvant altérer la mobilité gastro-intestinale et l'absorption du médicament.

CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Infection avec des symptômes tels qu'une fièvre et une grave détérioration de l'état général, ou une fièvre avec des symptômes d'infection locale tels que mal de gorge/irritation de la bouche ou problèmes urinaires (comme une sensation de brûlure en urinant).
- Douleurs abdominales sévères, de fièvre et éventuellement de diarrhée.
- Difficultés à respirer, de toux.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, faiblesse).

UTILISER une méthode de contraception efficace pendant le traitement.

Femmes en âge d'avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes

Les études précliniques ont montré que le topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-fœtale (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan.

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, une méthode de contraception efficace doit être conseillée aux patients traités par topotécan ainsi qu'à leurs partenaires.

Les femmes en âge de concevoir doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitementpar le topotécan, et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.

Il est recommandé aux hommes d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces et de ne pas avoir d'enfant pendant le traitement parle topotécan et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.

Allaitement

Le topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). En l'absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Aucune étude n'a été conduite sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l'attention doit être attirée sur les risques liés à la conduite ou à l'utilisation de machines.

HYCAMTIN, gélules doit être uniquement prescrit et le traitement surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapiques.

Posologie

Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x10⁹/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l et un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Posologie initiale

La dose recommandée d'HYCAMTIN gélules est de 2,3 mg/m² de surface corporelle par jour administrée pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

La/les gélule(s) doivent être avalée(s) entière(s), et ne doivent pas être mâchée(s), écrasée(s) ou coupée(s).

Les gélules d'Hycamtin peuvent être prises pendant ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Posologie ultérieure

Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit ≥ 1 x 10⁹/l, le nombre de plaquettes soit ≥ 100 x 10⁹/l, et que le taux d'hémoglobine soit ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit d'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l'on choisit de réduire la dose pour les patients ayant eu une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) pendant sept jours ou plus ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m²/jour pour obtenir 1,9 mg/m²/jour (voire une réduction ultérieure à 1,5 mg/m²/jour si nécessaire).

Les doses doivent être réduites de la même manière si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 10⁹/l. Au cours des études cliniques, le topotécan était arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1,5 mg/m²/jour.

Pour les patients présentant une diarrhée de Grade 3 ou 4, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m²/jour pour les cures suivantes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Pour les patients présentant une diarrhée de Grade 2, la dose pourra être réduite selon les mêmes modalités.

Une prise en charge précoce de la diarrhée à l'aide de médicaments anti-diarrhéiques est importante. En cas de diarrhée sévère, une réhydratation hydro-électrolytique orale ou intraveineuse peut s'avérer nécessaire avec interruption du traitement par topotécan (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

Chez les patients ayant un carcinome du poumon à petites cellules et une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min, la dose recommandée de topotécan oral en monothérapie est de 1,9 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs. Si cette dose a été bien tolérée, elle pourra être augmentée à 2,3 mg/m²/jour pour les cures suivantes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les données limitées issues de patients Coréens avec une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min suggèrent qu'une réduction supplémentaire de la dose peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les données disponibles sont insuffisantes pour établir une recommandation chez les patients avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min.

Patients insuffisants hépatiques

La pharmacocinétique d'HYCAMTIN, gélules n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée. Les données disponibles sont insuffisantes avec HYCAMTIN, gélules pour établir une recommandation de dose pour ce groupe de patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Sujets âgés

Aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes. Toutefois, dans les deux études dans lesquelles le topotécan était administré à la fois par voie orale et intraveineuse, les patients âgés de plus de 65 ans recevant du topotécan oral ont présenté une augmentation des diarrhées chimio-induites par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver la plaquette dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Sans objet.

Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par topotécan administré sous formes de gélules (jusqu'à 5 fois la dose recommandée) et par voie intraveineuse (jusqu'à 10 fois la dose recommandée). Les signes et symptômes observés après un surdosage étaient similaires aux effets indésirables associés au topotécan (voir rubrique Effets indésirables). Les complications principales d'un surdosage sont une myélosuppression et une mucite. De plus, des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés lors de surdosage en topotécan administré par voie intraveineuse.

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en topotécan. Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction du tableau clinique ou des recommandations des centres antipoisons, lorsqu'elles sont disponibles.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres médicaments d'origine naturelle, Code ATC : L01CE01.

Mécanisme d'action

L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.

Efficacité et sécurité cliniques

Cancer du poumon à petites cellules en rechute

Une étude de Phase III (Etude 478) a évalué l'utilisation d'un traitement symptomatique adapté (Best Supportive Care, BSC) seul (n = 70) ou associé au topotécan oral (n = 71) chez des patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression - Time to progression, TTP- médian après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral plus BSC, 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n'était pas appropriée. Dans le groupe topotécan oral plus BSC, une amélioration significative de la survie globale a été observée comparativement au groupe BSC seul (Log-rank p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe topotécan oral plus BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95 % IC : 0,45 - 0,90). Le temps de survie médian chez les patients traités avec topotécan oral plus BSC a été de 25,9 semaines (IC 95% : 18,3 - 31,6) alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le temps de survie médian a été de 13,9 semaines (IC 95% :11,1 - 18,6) (p = 0,0104).

L'auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral plus BSC.

Une étude de Phase II (Etude 065) et une étude de Phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer l'efficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 jours après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible et auto évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du temps de progression chez des patients atteints d'un CPPC traités par topotécan oral ou intraveineux

N = nombre total de patients traités

IC = intervalle de confiance

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité du topotécan oral n'ont pas été étudiées dans la population pédiatrique.

Distribution

La pharmacocinétique du topotécan après administration orale a été évaluée chez les patients atteints de cancer après administration de doses de 1,2 à 3,1 mg/m²/jour et 4 mg/m²/jour pendant 5 jours. La biodisponibilité du topotécan oral (sous forme totale et lactone) chez l'homme est d'environ 40 %. Les concentrations plasmatiques du topotécan total (i.e. formes lactone et carboxylate) et du topotécan lactone (forme active) présentent un pic respectivement à environ 2 heures et 1,5 heures, et diminuent de manière bi-exponentielle avec une demi-vie moyenne terminale d'environ 3,0 à 6,0 heures. L'imprégnation totale (ASC) augmente à peu près proportionnellement avec la dose. Il n'y a pas ou peu d'accumulation du topotécan lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification des paramètres pharmacocinétiques après administration de doses multiples. Les études pré cliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

Biotransformation

La voie principale de clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert. A part l'hydrolyse, le topotécan est principalement éliminé par les reins, dont une petite partie est métabolisée en un métabolite N-déméthylé (SB-209780) identifié dans le plasma, les urines et les fèces.

Elimination

La quantité totale de molécules apparentées au topotécan après 5 jours de traitement quotidien retrouvées représente 49 à 72 % de la dose de topotécan administrée par voie orale.

Approximativement 20 % est éliminé sous forme de topotécan total et 2 % sous forme de N-déméthyltopotécan dans l'urine. L'élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 33 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,5 %. Au total, le métabolite N-démethylé représente en moyenne moins de 6 % (intervalle entre 4 et 8 %) de l'ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l'urine et les fèces. Les dérivés O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan ont été retrouvés dans les urines. Le rapport moyen des ASC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 % à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone.

In vitro, le topotécan n'a pas inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Après la co-administration de l'inhibiteur de ABCB1 (P-gp) et ABCG2 (BCRP), d'elacridar (GF120918), à 100 à 1 000 mg avec du topotécan oral, l'ASC_(0-∞) du topotécan lactone et du topotécan total augmentait d'environ 2,5 fois (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour conseil).

L'administration de cyclosporine A (15 mg/kg) par voie orale, un inhibiteur des transporteurs ABCB1 (P-gp) et ABCC1 (MRP-1), également métabolisé par l'enzyme CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise de topotécan oral a augmenté l'ASC normalisée à la dose du topotécan lactone et du topotécan totale respectivement d'environ 2,0 et 2,5 fois (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La mesure de l'imprégnation était similaire après un repas riche en graisse et à jeun, alors que le t max était retardé de 1,5 à 3 heures (topotécan lactone) et de 3 à 4 heures (topotécan total).

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan oral n'ont pas été étudiées chez les patients avec une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Les résultats d'une analyse croisée suggèrent qu'une exposition au topotécan lactone, forme active du topotécan après administration, augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs de l'ASC_(0-∞) à dose normalisée de topotécan lactone était de 9,4 ; 11,1 et 12,0 ng*h/ml chez des sujets dont la valeur de la clairance de la créatinine était respectivement, supérieure à 80 ml/min, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min. Dans cette analyse, la clairance de la créatinine était calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. Des résultats similaires ont été obtenus en utilisant le débit de filtration glomérulaire (ml/min) estimé par la formule MDRD corrigée pour le poids. Les patients avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min ont été inclus dans les études d'efficacité/tolérance du topotécan. Par conséquent, l'utilisation d'une dose initiale normale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère est considérée comme établie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

A un même degré d'insuffisance rénale, les patients Coréens insuffisants rénaux sont généralement plus exposés que les patients non-Asiatiques. La signification clinique de ces observations n'est pas totalement élucidée. Chez les patients Coréens, les moyennes géométriques des valeurs de l'ASC_(0-∞) à dose normalisée de topotécan lactone étaient de 7,9 ; 12,9 et 19,7 ng*h/ml chez les sujets dont les valeurs de la clairance de la créatinine étaient respectivement supérieures à 80 ml/min, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Il n'y a pas d'autres données sur les patients asiatiques insuffisants rénaux que celles disponibles sur les patients Coréens.

Sexe

Une analyse croisée incluant 217 patients avec des tumeurs solides à un stade avancé indiquait que le sexe ne modifiait pas la pharmacocinétique d'HYCAMTIN gélule de manière cliniquement pertinente.

Topotécan, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Topotécan s'est également révélé embryotoxique et foetotoxique lorsqu'il est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécan, il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité mâle et ou femelle ; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère augmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.

Le potentiel carcinogène du topotécan n'a pas été étudié.

Les gélules d'HYCAMTIN ne doivent pas être ouvertes ou écrasées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Gélules.

HYCAMTIN 0,25 mg, gélules

Les gélules sont opaques, blanches à blanc cassé et portant les impressions « HYCAMTIN» et « 0,25 mg ».

HYCAMTIN 1 mg, gélules

Les gélules sont opaques, roses et portant les impressions « HYCAMTIN » et « 1 mg ».

Chlorure de polyvinyle blanc / plaquette en polychlorotrifluoroéthylène scellée avec de l'aluminium / Polyethylenterephtalate (PET) / couche de papier additionnelle. Les plaquettes sont scellées avec un système de protection enfant nécessitant de retirer une pellicule externe avant de pouvoir extraire la gélule.

Chaque plaquette contient 10 gélules.

HYCAMTIN 0,25 mg, gélules

Chaque gélule contient 0,25 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).

HYCAMTIN 1 mg, gélules

Chaque gélule contient 1 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

HYCAMTIN 0,25 mg, gélules

Une gélule contient

Huile végétale hydrogénée

Monostéarate de glycéril

Gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Scellage

Gélatine

Encre d'impression noire

Oxyde de fer noir (E172),

Laque,

Alcool déshydraté (voir la notice pour plus d'information),

Propylène glycol,

Alcool isopropylique,

Alcool butylique,

Solution d'ammoniaque forte Hydroxyde de potassium.

HYCAMTIN 1 mg, gélules

Une gélule contient

Huile végétale hydrogénée

Monostéarate de glycéril

Gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Scellage

Gélatine

Encre d'impression noire

Oxyde de fer noir (E172)

Laque

Alcool déshydraté (voir la notice pour plus d'information)

Propylène glycol

Alcool isopropylique

Alcool butylique

Solution d'ammoniaque forte

Hydroxyde de potassium